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果壳|人类找到癌症的解药了吗？( 二 )


从1992年开始 ， 詹姆斯·埃利森（James P. Allison）、本庶佑（Tasuku Honjo）和华人科学家陈列平的接力研究 ， 发现了PD-1/PD-L1的作用原理 。 PD-1/PD-L1是站在分子生物学、免疫学和精准医疗肩膀上的新奇迹 ， 它掀起了人类抗癌新革命 。
【果壳|人类找到癌症的解药了吗？】免疫治疗为癌症治疗带来历史性突破已成公论 ， 发现PD-1/PD-L1机制的两位科学家埃利森、本庶佑获得2018年的诺贝尔生理学或医学奖 。
以PD-1为代表的免疫检查点抑制剂 ， 常以其出人意料的抗癌成绩封神 ， 不仅是新世纪以来人类治疗癌症的突破性成就 ， 也是人类科研产业化的典范 。
目前 ， 国内外已经上市了多个PD-1药物 ， 在研/临床的PD-1还有数十种 。 各家PD-1开展的临床试验略有不同 ， 数据结果和获批适用的适应证也不同 。
果壳|人类找到癌症的解药了吗？
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国内已上市PD-1类免疫检查点抑制剂概况 。 放大灯团队整理 ， 信息截至2020年9月21日
明星药的成功来之不易
一款药物从实验室到临床应用 ， 需要经过严苛流程 。 通常来说 ， 国际上每10000个新化合物有5个能进入临床研究 ， 而最终只有1个能成为新药上市[11] ， 是真正的万里挑一 。
而各国药监局批准了不同的PD-1药物上市 ， 且彼此适应证差异明显 ， 是因为即使PD-1同为一类药物 ， 每个药物的生物结构还是存在区别 。 药监局要根据各自充分的临床试验数据来证明药物的疗效和安全 ， 才能予以批准上市 。
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一款新药研制流程 。 制图丨放大灯团队
资料丨陈小平 ， 马凤余：《新药发现与研发》
据医药魔方统计[12] ， 不同疾病领域的新药研发的临床试验成功率在67%~86%（判断试验成功的标准见[12]） ， 而“升学率”（即药物进入下一阶段临床试验）为40%~80% 。
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不同疾病领域临床试验成功率 。 图丨医药魔方[12]
在整个药物从化合物被发现到获批上市的过程中 ， 临床试验是花费时间最长、投入最大的部分 ， 是药物上市关键的第一块试金石 。 特别是Ⅲ期临床 ， 必须通过成百上千人的试验 ， 验证药物优于过往标准治疗才能获批上市 ， 耗时1到4年不等 。 在该阶段 ， 除了检验药物本身的有效性和安全性 ， 同时考验着企业的研发策略和投入 ， 需要耗费大量时间精力、和人力物力 。
以中国高发病率的肺癌为例 ， 目前开展中的Ⅲ期临床试验有数百例 ， 但通过的成功者寥寥无几 。
根据Lung Cancer Research Foundation整理 ， 从2010年至2020年5月 ， 仅有24种药物被FDA许可用于治疗肺癌 ， 这还是2020年上半年大量药物被FDA审批通过的数字 。
其中 ， 包括K药、纳武利尤单抗（商品名Opdivo ， 常称“O药”）在内的四款免疫治疗药物获批用于治疗肺癌 。 但目前肺癌一线单药治疗中 ， 已经攻破了三期临床这一难关上市的PD-1抑制剂 ， 则仅有K药 。
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肺癌药物批准历史 。 图丨LCRF.org [13]
到今天 ， 已上市的PD-1药物已有很多种 ， 还有更多新药物或已上市药物的新适应证正在临床试验期 。
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2017/2019全球主要PD-1/PD-L1在试数量对比 。
图丨Nature Reviews Drug Discovery [14]
译丨放大灯团队
PD-1市场竞争激烈 ， 给其中的明星药物带来了更多压力和动力 。 以适应证最多的K药为例 ， Evaluate Pharma 报告称 ， 到2019年底 ， 至少有约1000项K药相关的开展中的临床试验[15] 。


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