江苏龙网

  1. 主页 > 生活百科 > >

寻找ALK肺癌靶向药的最后一张王牌 最后一张王牌

最后的王牌(寻找ALK肺癌靶向药物的最后王牌)
ALK抑制剂最大的缺点在于耐药性 。为了突破耐药性，ALK抑制剂已经研发上市三代 。
第一代ALK抑制剂克唑替尼是第一代ALK抑制剂，由辉瑞公司于2009年研发成功 。2011年在美国获批上市，2013年在中国上市 。对于中国患者来说，这种药物最重要的试验是PROFILE 1029在大东亚地区的临床试验 。试验负责人是国际肺癌协会(IASLC)主任、《柳叶刀》杂志顾问、广东省人民医院副院长吴一龙教授 。在这项试验中，有209名ALK阳性非小细胞肺癌患者，其中183名是中国人 。前者组服用克唑替尼，后者组服用培美曲塞加铂类化疗 。经两组比较，两组无进展生存期为11.1个月VS6.8个月，有效缓解率为88%VS46% 。
但服用克唑替尼1-2年后，会出现耐药性 。主要原因是EML4-ALK融合基因的突变，主要分布在L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、C1156Y和C1156Y的激酶区，其中G1269A突变率最高，L1196M称为守门员突变 。由于时间和组织检查部位的不同，单个基因检查无法确定基因突变的类型，需要多次检查才能确定 。

对克唑替尼耐药的患者可以选择第二代ALK抑制剂 。
第二代ALK抑制剂罗氏制药公司开发了阿来替尼，这是一种ALK抑制剂药物，比比佐替尼药效强10倍，更容易突破血脑屏障 。2015年该药在美国上市，2018年获得中国进口许可，2020年起列入中国医保目录乙类 。日本一项名为AF-001JP的临床试验表明，在服用300mg阿莱替尼21天后，NSCLC患者的客观缓解率达到93%，高于克唑替尼(60.8%) 。根据美国临床肿瘤学会公布的数据，阿莱替尼的无进展生存率高达20.3个月，而克唑替尼仅为10.2个月 。

塞替尼是诺华制药公司开发的第二代ALK抑制剂 。这种药物的无进展生存期为16.6个月，少于阿莱替尼 。Ceritinib将伴有脑转移的非小细胞肺癌患者的无进展生存期延长至10个月 。这种药的优势在于对C1156Y的抑制活性，而这种药的劣势在于大部分服用后副作用大，很多人会换其他ALK抑制剂 。

布里格替尼是美国Ariade制药公司(现已被日本武田公司收购)研发的ALK抑制剂新药 。2017年在美国上市，至今未在国内上市 。中国患者只能通过香港和海外购买 。这种药物最大的优点是能强烈抑制ALK的L1196M突变 。非小细胞肺癌脑转移患者的中位无进展生存期延长至15.6个月，之前未接受过脑放疗的患者的无进展生存期甚至达到22.3个月 。

恩替尼由中国贝达药业及其控股公司Xcovery共同研发，2020年11月在国内上市 。santinib对常见G1202R突变的客观缓解率(ORR)为33.3%，对I1171和F1174突变的客观缓解率为50%和71.4% 。客观颅内缓解率为54%，ALK阳性非小细胞肺癌患者的中位无进展生存期为25.8个月 。

第二代ALK抑制剂也存在耐药问题，耐药对应的激酶区域的基因突变比第一代更复杂，突变率最高的分别为G1202R/del、F1174X和L1196M 。
第三代ALK抑制剂洛替尼是辉瑞公司开发的第三代ALK抑制剂的代表药物 。洛拉替尼最大的优势在于突破了第一代和第二代ALK抑制剂的耐药性 。例如，其对第二代药物G1202R/del基因阳性患者的客观缓解率达到52% 。ALK阳性非小细胞肺癌患者的中位无进展生存期延长至8.2个月 。即使对于ALK阴性的非小细胞肺癌患者，服用劳拉替尼后，客观缓解率为30%，中位无进展生存期为5个月 。因此，在服用这种药物之前没有必要进行基因检测 。劳拉替尼的另一个优势在于对血脑屏障的突破:2016年NSCLC年会上发表的实验数据显示，服用100mg qd的劳拉替尼后，脑脊液/血液浓度可达61 ~ 90%；二期临床资料显示，非小细胞肺癌脑转移患者颅内缓解率达到68% 。2017年，劳拉替尼被FDA认定为突破性药物，2018年，获得FDA上市资格 。

【寻找ALK肺癌靶向药的最后一张王牌 最后一张王牌】劳拉替尼被称为ALK抑制剂的最后一张王牌，但这张王牌也有一个未知的基因突变——l 1198 f 。戏剧性的事情发生了 。吉非替尼完美解决了L1198F基因的突变，最终患者可以正常使用吉非替尼 。


    推荐阅读


    上一篇：家天下真的是大禹传给启的么？ 卿家天下

    下一篇：大学文凭自行编辑 制作文凭