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ips细胞名词解释 诱导多能干细胞( 二 )


增长最快的脂肪治疗产品系列是CAR-NK细胞 。与T细胞相比，NK细胞更安全，可用于同种异体移植 。iPSC生产的CAR-NK产品将进一步放大CAR-NK的优势，具有强大的市场竞争力:
1.CAR-NK安全有效，可作为异物使用 。
细胞数据显示，iPSC分化的NK细胞具有相同的杀伤作用，因此有望在临床上发挥作用 。
有效性:根据NEJM 2020年发表的论文数据，在接受CD-19的CAR-NK治疗的11例患者中，在平均随访时间达到8个月的观察中，接受治疗的11例患者中有8例出现客观缓解，客观缓解率高达73% 。在这8名患者中，7名患者处于完全缓解状态[3] 。
安全性:NK细胞不会产生CRS细胞因子风暴和神经毒性，因此比CAR-T更安全，CAR-NK的安全性已在多项临床研究中得到证实 。
同种异体使用:同种异体NK细胞的抗肿瘤活性已在造血干细胞移植治疗血液恶性肿瘤中得到证实 。与T细胞相比，供体NK细胞更有利于移植治疗，具有抗感染和减少癌症复发的优势，不会引起移植物抗宿主病(GVHD)和移植物抗肿瘤(GVT)效应 。此外，由于NK细胞代谢较快，不会在体内长时间停留引起后续免疫反应 。
FatTherapeutics对iPSC分化的NK细胞和健康供体提供的NK细胞进行了面对面的比较 。数据显示，其FT500产物(i-NK)对肿瘤的杀伤能力优于健康供体提供的NK细胞(图5) 。
图5 。NK的肿瘤杀伤能力比较(来源:Fate Therapeutics官网)
2.iPSC可以大大降低汽车NK的生产成本
从成本方面来看，虽然脐带血制备的通用CAR-NK细胞的生产成本低于CAR-T，但脐带血来源存在一定的限制，因此成本降低的程度会比较有限 。IPSC可以无限扩张，将信息资源分割成网络，其诱导的NK细胞可以最大程度降低成本 。一份生产周期为44天、规模为300剂的fat therapeutics(FT 500:iCAR-NK)的GMP生产数据显示，iCAR-NK细胞产品每剂成本约为3000美元，出厂价约为20000-30000美元 。如果进一步扩大生产规模，成本有望进一步降低，与50万美元的CAR-T处理成本形成鲜明对比 。
3.IPSC生产的CAR-NK产品
通过基因改造，iPSC可以添加汽车结构，或者添加不同甚至多个汽车目标 。转化完成后，下一步就是选择符合条件的iPSC，然后下游的免疫精细信息资源就可以分化成T细胞、NK细胞、巨噬细胞等 。
理论上，单次转化后iPSC分化的细胞100%具有相同的转化结构 。只要是差异化的，成熟的，最终的产品都会有极高的均匀度 。这不仅解决了CAR转染效率低、基因修饰效率低等技术难题，而且在生产质量控制和临床申报方面也具有优势(图6) 。
图6 。IPSC基因转化分化的过程(来源:命运疗法官网)
基因编辑技术让iPSC如虎添翼
如上所述，iPSC可以避免基因改造效率低等技术问题 。因此，随着基因编辑工具的发展，iPSC的应用潜力更加突出[4] 。以免疫细胞治疗为例，可以从以下几个方面进行改革:
1)制备通用免疫细胞治疗产品
敲除iPS细胞的TCR等基因，由iPSC分化而来的T细胞，既能避免宿主对CAR-T细胞的免疫排斥，又能避免同种异体T细胞对宿主器官的免疫攻击(GVHD)，可作为一种通用的细胞产品 。
FatTherapeutics今年获得了iPSC从美国FDA区分的第一个CAR-T产品的IND 。目前有很多技术途径可以通过基因编辑来降低iPSC的免疫原性 。iPSC通用性的实现可以使其在更多的再生医学领域发挥作用 。
2)基因编辑可以添加所需汽车的目标 。
在iPSC中加入CD19、CD20、间皮素等单个或多个靶点，可以提高免疫细胞的有效性，降低癌症的复发率 。
3)通过基因编辑转化iPSC
通过纠正基因的缺陷部分，我们可以分化成功能细胞 。可用于治疗基因缺陷引起的疾病 。有几个临床前试验正在进行中(图7) 。
图7 。一些临床前研究
3个iPSC产品在全球处于IND阶段
iPSC的临床应用刚刚开始发展，其工业应用还处于早期阶段 。医学应用包括:疾病治疗、器官移植、生物修复等 。它还可以通过细胞产生所需的产物，如血小板 。在临床应用上，日本进步最快，应用方向最多，其次是美国和澳大利亚 。
在世界范围内，许多产品已经进入临床实践或获得IND(图8) 。常见的应用方向包括眼部退行性疾病(黄斑变性)、神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、帕金森病)、癌症等 。其他系统性疾病的研究方向，包括1型糖尿病和心力衰竭 。
图8 。世界部分iPSC公司临床进展(奇迹之光分析整理)
除了上面提到的医疗应用，iPSC还逐渐出现在科研服务、新药筛选和消费者应用中(图9) 。
图9 。IPSC的潜在应用方向
4诱导多能干细胞产业发展的难点


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